【新聞事件】：今天武田宣布將以40億美元首付加20億美元里程金收購Nimbus子公司Nimbus Lakshmi，獲得其Tyk2抑制劑NDI-034858。’858最近在2b期臨床試驗達到PASI-75優(yōu)于安慰劑的一級終點(diǎn)、現在準備開(kāi)始三期臨床研究，這個(gè)資產(chǎn)另有SLE、銀屑關(guān)節炎等適應癥在臨床試驗中。因為這個(gè)化合物選擇性很好所以據稱(chēng)有望成為T(mén)yk2抑制劑家族的BIC。

【藥源解析】：Nimbus以計算化學(xué)為技術(shù)平臺，早期獲得包括Atlas、輝瑞、比爾蓋茨基金會(huì )等機構支持。Nimbus總公司由多個(gè)單資產(chǎn)子公司組成，類(lèi)似Bridgebio。MIT的Andrew Lo教授曾經(jīng)解釋過(guò)這種構架背后的理論基礎，如果公司有足夠多毫不相干項目、即使單個(gè)項目成功率只有5%，但如果資產(chǎn)價(jià)值達到平均水平、公司作為一個(gè)整體還是有帳算。當然理論歸理論，投資者并非總是按這個(gè)理論算賬。Bridgebio去年ATTR藥物三期失敗一天還是蒸發(fā)70%市值、盡管這只是他們諸多資產(chǎn)中的一個(gè)，當然反過(guò)來(lái)今天這樣的收購也會(huì )大幅度提高Nimbus其它資產(chǎn)的價(jià)值。

Tyk2是Nimbus第三個(gè)項目，此前經(jīng)營(yíng)NASH藥物ACC2抑制劑的Nimbus Apollo被吉利德科學(xué)以4億美元首付、8億美元潛在里程金收購。T細胞過(guò)度活躍是銀屑病發(fā)病主要因素之一，IL23是銀屑病的主要驅動(dòng)因子，而Tyk2則是IL12、IL23、IFN受體等信號接收受體在細胞內的代理人。Tyk2是個(gè)JAK家族成員，因為與另外三個(gè)JAK太相似所以有人說(shuō)應該叫JAK4。JAK1/3抑制劑也是一類(lèi)非常重要的藥物，但因為有心血管風(fēng)險的黑框警告、所以如果不是在可控環(huán)境下還是要盡量避免這個(gè)脫靶活性。JAK2抑制劑主要用于JAK2變異驅動(dòng)血液病的治療。

基因學(xué)證據顯示Tyk2深度抑制可能效果最好，這要求化合物有極高 選擇性。Nimbus早期的Tyk2抑制劑是與Tyk2正構結合腔結合，所以JAK選擇性很一般。后來(lái)發(fā)現Tyk2有一個(gè)偽激酶與催化激酶本身形成一個(gè)復合物，有些配體與TKY2偽激酶ATP腔結合會(huì )間接抑制Tyk2活性、這可以算是別構抑制的一個(gè)特殊情況。雖然Tyk2偽激酶與其它激酶結構相差較大、令Tyk2成為一個(gè)可成藥靶點(diǎn)，但成藥空間還是很狹窄。施貴寶今年上市了第一個(gè)Tyk2抑制劑Sotyktu，這個(gè)化合物的兩個(gè)甲基被氘代以實(shí)現足夠代謝穩定性。這是氘代技術(shù)首次在首創(chuàng )藥物中使用，可見(jiàn)騰挪空間十分有限、藥物化學(xué)家不得不顆粒歸倉把氘代有限的貢獻也搜刮走。因為首創(chuàng )藥物叫Sotyktu（so tyk2），’858如果上市可以考慮叫Sotyktoo。

過(guò)去十幾年小分子藥物研發(fā)面臨多重危機，在一定程度上掩蓋了其內在生命力。口服藥物在長(cháng)期用藥疾病治療中的優(yōu)勢是決定性的，另一個(gè)口服銀屑病藥物Otezla一日兩次也接近超重磅藥物水平。當然口服小分子藥物開(kāi)發(fā)確實(shí)有內在困難，一個(gè)重要的瓶頸是如何提高選擇性。’858能成為BIC的主要根據是比Sotyktu選擇性更高，但說(shuō)高出13，000倍也是有點(diǎn)誤導、因為對任何脫靶靶標都比Sotyktu好這么多’858應該沒(méi)有任何副作用。別構抑制是提高選擇性和成藥性的一個(gè)重要手段，另外一個(gè)比較知名的別構抑制劑是SHP2抑制劑、當然最近遇到一些困難。小分子主要用于靶向胞內靶點(diǎn)，早期靶點(diǎn)確證也比較難、這也打擊了不少企業(yè)的熱情。

Nimbus是少數敢于挑戰高難靶點(diǎn)的企業(yè)、是大家學(xué)習的榜樣，其產(chǎn)品線(xiàn)中的HPK1、AMPKb2、CTPS1、Cbl-b、WRN等項目都對藥物化學(xué)有很高的要求，當然潛在價(jià)值也都很大。優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)十分稀缺，大藥廠(chǎng)在專(zhuān)利懸崖壓力下現在也不會(huì )只收購自己熟悉領(lǐng)域的資產(chǎn)、而是“follow the science”收購任何可以填補銷(xiāo)售空白的產(chǎn)品。今天這個(gè)收購力度不小，不僅是對小分子藥物創(chuàng )新價(jià)值和潛力的高度肯定、對整個(gè)生物技術(shù)行業(yè)從低迷情緒中解脫出來(lái)也是一劑強心針。